仮設


神経発達障害仮説

患者脳の病理学的所見として内側側頭葉構造の体積減少,海馬傍回のひ薄化,海馬錐体細胞や嗅内内皮質(海馬傍回の前方部)の
神経細胞の減少があり,さらに,1/3 の症例で海馬傍回で第響悗肪すべき細胞群が第III層に異所性に留まっている.
このようなグリア細胞の増生を伴わない細胞構築の異常は,この異常が胎生中期から後期に欠けて生じた根拠とされている.
側頭葉の脳回は胎性31週から出生までに形成され,左半球の発達は右半球に比べ1〜2週遅く,しかも海馬傍回は海馬よりも早期に形成される

ドーパミン仮説

統合失調症の原因として提唱されている仮説の1つで、「
統合失調症は脳(特に中脳辺縁系)のドーパミンが過剰になるために生じる」という説。
現在では、ドーパミン仮説は統合失調症の原因の1つではある

ドーパミンとPGE2
https://repository.kulib.kyoto-u.ac.jp/dspace/bits...

グルタミン酸仮説 

NMDA型グルタミン酸受容体
こなもん仮説 粉もん食べすぎると調子が悪くなる。でもラーメン好きな人はどうするんだ。
グルタミン酸を欠乏させるような薬物を投与すると、←表現がおかしいかもしれない グルタミン酸受容体が減少するようなが正しい グルタミン酸は過剰に増えるといけない
統合失調症に似た症状を呈することが知られています。
グルタミン酸を人工的に欠乏させると、陽性症状のみならず、陰性症状・認知機能障害なども引き起こされる表現がおかしいグルタミン酸受容体が減少すると

エピジェネティック

イタリアミツバチと、集団で人を刺し殺すこともある獰猛なキラー・ビー
これらのミツバチの見かけにほとんど変わりはないが、
キラー・ビーには自分のテリトリーを守るため、非常に攻撃的になるという性質がある。
そこで研究チームは、それぞれの幼虫を孵化一日目で別種の巣に移し、2種類のミツバチがどのような性格に育つのか、という実験を行った。
ロビンソンの以前の実験で明らかになっていたのは、孵化したばかりの幼虫ならば、
別種でもそれぞれの巣に受け入れられるということ。そして“養子”に出されたイタリアミツバチは、
養い親のキラー・ビーと同じようにキレやすく攻撃的になり、逆にイタリアミツバチに育てられたキラー・ビーは、育ての親に倣っておとなしくなるということだった。
最近の研究では、ライフスタイル、食生活、社会的変化、環境汚染、また心理的な変化によっても、エピゲノムが変化することが明らかになっている。
NMDA受容体はエピジェネティックな因子↑で海馬におけるグルタミン酸神経伝達の過剰をおこすとされる。

DNAメチル化異常

でも喫煙=NGという発想はどうなんだろう。
誘発する要因として最も古くから知られているものは、加齢である。
その他に、大腸の炎症が持続する潰瘍性大腸炎、肝炎ウイルス感染などもDNAメチル化の促進因子であることが分かってきている。我々は、胃がんの原因であるヘリコバクター・ピロリ(ピロリ菌)感染によって、胃粘膜に強力にDNAメチル化異常が誘発されることを明らかにした(Maekita et al., 2006 [PubMed])。
また、食道粘膜では、喫煙期間の長さとそのメチル化異常の量とが相関する遺伝子があることを見出した(Oka et al., 2009 [PubMed])。化学物質の中には、薬剤や金属化合物等、DNAメチル化状態を変えるものが一部報告されている

デフォルト・モード・ネットワーク

直接的な関係ではないけれど、休憩するべきときに活動している部位がある。
 この機能が、統合失調症では異常な活動をみせている。プレパルス抑制。

プロスタグランジン代謝

https://orthomolecularmedicine.jp/proteinandfat/28...

統合失調症患者ではプロスタグランジン代謝がうまくいっていないことが多い
プロスタグラン人とはリノール酸のことである またアラキドン酸でもある
統合失調症患者の脳はナイアシンの感受性が低いので、認知機能を制御するために、多くナイアシンを必要とする

だから脂肪を代謝している肝臓を傷つけてはいけない! 肝機能

https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2...
単回ストレスでは前頭前皮質のドパミン系が活性化されて社会的忌避行動が抑制されること,
ストレス反復によりこのドパミン系が抑制されて社会的忌避行動が誘導されることが示された
PGE2産生は,その前駆体である遊離アラキドン酸の供給に応じて増加する.
マクロファージなど炎症細胞のPGE2産生は,
細胞質型ホスホリパーゼA2αにより脂質二重膜から切り出された遊離アラキドン酸に由来している.
細胞質型ホスホリパーゼA2αの脊髄での発現は、cPLA2αに特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドにより阻害可能
http://alexkazu.blog112.fc2.com/blog-entry-1023.ht...

※ホスホリパーゼとは
リン脂質の一つ。リン脂質は、中性脂肪やコレステロールと共に血液中に存在する脂質で脂肪分を運動エネルギーに変える働きを持っている。
リン脂質は、リボたんぱく質(LDL VLDL等)を構成する一つの要素。
グリセロリン脂質のsn-2位のエステル結合を加水分解する酵素の総称である
。脂肪酸とリゾリン脂質を遊離する。アラキドン酸を遊離することで、
炎症性のメディエーターであるプロスタグランジンやロイコトリエン合成の起点となる。

非ステロイド性抗炎症薬 NSAIDsはアラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナーゼ(COX)を阻害することで、プロスタグランジン類の合成を抑制する。
https://www.jspc.gr.jp/igakusei/igakusei_keynsaids...
上記の説へ水をかけるようだが、NSAIDSは、治療効果が認められない
https://www.carenet.com/news/head/carenet/35191

プレパルス抑制 PPI

ラットに大きな音を聞かせると驚愕反応がおこりますが、大きな音の前に 少しだけ小さな音を聞かせると、
驚愕反応が抑制されます。これはプレパルス抑制と呼ばれ、注意機能の指標として用いられる。
統合失調症患者では低下する。
アラキドン酸の摂取はプレパルス抑制を減少させることが分かっている。
前駆体のリノール酸は植物油に多く含まれ、特にベニバナ油(サフラワー油)やコーン油に多い
一方で人間が摂取するには安全性の問題が残る。

川剛客員教授らの研究グループは、脳の神経細胞ではないグリア細胞という神経細胞以外の細胞のわずかな異常が
、神経の電気信号の伝わり方を遅くさせ、それが統合失調症で見られるような認知障害の原因になっているという
新しい知見を発表しました。米国神経科学会誌(ジャーナルオブニューロサイエンス)7月1日号で発表
オリゴデンドロサイトの遺伝子(PLP1)にだけ異常があるマウスを用いて研究を行ったところ、「脱髄」は全く観察されないにもかかわらず
電気信号の伝わるスピードが半減しており、電子顕微鏡観察ではじめて分かるオリゴデンドロサイトの軽微な異常を見つけました。
これによって、運動や痛みに対する応答は正常であるのに、マウスの認知機能が低下し、統合失調症と同じような行動異常(とくに認知障害)を示すことを明らかにしました。
脳の中の、しかも神経細胞以外の軽微な異常が、統合失調症で見られるような行動異常と関係があることを見つけた
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド
Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP:下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド)は神経伝達の制御に関連している神経ペプチドであることから、統合失調症の候補遺伝子として有望であると考えられる。

我々は、PACAP遺伝子の多型とその受容体であるPAC1遺伝子が統合失調症と関連していることを示した。次に、PACAP遺伝子の統合失調症と関連している多型と統合失調症のリスクと関連する神経生物学的な特徴である中間表現型との関連を検討した。PACAP遺伝子の統合失調症に多く認められる遺伝子多型は海馬体積の減少と記憶機能の低下と関連していた。フェンサイクリジンやメタンフェタミンなどを用いた統合失調症の薬理学的なモデルでは運動量の増加とプレパルス抑制の低下が認められる。そこで、PACAPのノックアウトマウスを用いてこれらの行動を検討すると薬理学的モデルと同様の運動量の増加とプレパルス抑制の低下が認められた。さらに、このノックアウトマウスに非定型抗精神病薬であるリスペリドンを投与するとこれらの行動異常が正常化した。このようにPACAPは統合失調症の病態に関与することが示唆された。

PACAP は,発達期や糖尿病の進行過程で,b 細胞の新生や恐らく他の種々の前駆細胞(神経前駆細胞など)の分化制御にも関与している可能性が高い.
http://yakushi.pharm.or.jp/FULL_TEXT/122_12/pdf/11...

最近,in vivo 胎児脳で PACAP が神経前駆細胞の増殖を阻害し,in vitro では ˆbroblast growth factor (FGF)などの mitogen 作用を阻害するなど,
内在性の前駆細胞増殖抑制シグナルであることが報告されている.33) 一方,zinc ˆnger potein Zac1 はp53 の coactivator であり,細胞周期阻止と apoptosis
誘導を伴う強い増殖阻害活性を持っており,34)hon p.12 [100%]1120 Vol. 122 (2002)functional screening の研究により p53 とともにPAC1 受容体発現を誘導する転写因子であることが
示されている.35) PAC1 受容体36)と Zac137) はともに,発達期神経系の神経管などの領域に発現することも報告されている.

創薬を目指してマウスのこころをみる https://www.jstage.jst.go.jp/article/yakushi/136/5...
遺伝子・環境要因相互作用 Pituitaryadenylate cyclase-activating polypeptide(PACAP)遺伝子欠損(PACAP-KO)マウスは,異常なジャンプ行動,多動,うつ様行動などの精神異常行動,
そして認知記憶能の低下,prepulse inhibition(PPI)障害を示し精神疾患のモデルマウスと考えられている.2225) 筆者らは,PACAP-KO マウスを用い,
その精神異常行動発現における遺伝子環境要因相互作用の関与について検討した.PACAP-KO マウスのジャンプ行動は,4 週齡から発現したが,うつ様行
動,多動はそれぞれ 6 週齡,8 週齡から認められ,個々の異常行動の発現週齢は異なっていた.26) さらに,発育期の飼育環境として,学習記憶機能の向
上,2730) 不安様行動の減弱3133)を引き起こす「豊かな環境」(通常よりも大きなケージに輪回し車やブロックなど様々な新奇物体,巣穴などを設置した環
境),そして逆に精神異常行動を引き起こす社会的刺激のない「社会的隔離飼育環境」(後述)を負荷したときの異常行動について検討した.PACAPKO
マウスに豊かな環境を負荷すると,異常行動の発現が抑制され,逆に社会的隔離飼育環境を負荷すると異常行動が早期に出現し異常行動を悪化させる
ことが示された.26) また,豊かな環境は発育期においては異常行動の発現を抑制(改善作用)するが,成体期においては影響を与えず,発育期の環境要因
が脳の正常な発達に重要であることが示された.

ナイアシン欠乏説

Aホッファー
 統合失調症とペラグラは同じ病気と考えられた。
 ペラグラは、、代謝内分泌疾患の一つで、ナイアシン欠乏症である。ICD10ではE52。 Pellagraはイタリア語で「皮膚の痛み」を意味する。
 1926年に、アメリカの医学者ジョゼフ・ゴールドバーガー(Joseph Goldberger)によって肉や牛乳に含まれる何らかの栄養が不足する
 ことが原因であると突き止められ、1937年になってコンラッド・エルヴェージェム(Conrad Elvehjem)によりその物質がナイアシンだと判明した。
カツオ刺身 豚レバー エリンギ ピーナッツのニコチンを摂取する
 ニコチンアミドは水溶性ビタミンで、ビタミンB3である。
ビタミンなどの精神への影響

AGEs説
 統合失調症では、酸化ストレス(ペントシジン)が多いので、ピリドキサミンが有効
 まぁそれだけで治ってたら20年も困りませんけどね。有効なことは間違いない。
 研究に松沢病院の人が多い。
 http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/forspecialist...
 https://journal.jspn.or.jp/jspn/openpdf/1140030199...
 https://miyatalab.jimdo.com/%E5%A4%A7%E5%AD%A6%E3%...

 ピリドキサミンの効果としては尿中アルブミン排泄量、腎重量、血漿クレアチニン濃度の低下が見られ、腎症の改善作用等

カンナビノイドは、低いほど重症

「エンドカンナビノイド過剰→統合失調症」ではなく「統合失調症→エンドカンナビノイドの活性化」という因果関係が考えられます。
つまり、エンドカンナビノイドは乱れた脳内の化学物質のバランスを整えるために活性化され、統合失調症の症状を和らげる役割を果たしているという可能性が浮上したのです。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15354183
このエンドカンナビノイドの統合失調症の症状緩和作用は、複数の動物実験でも確認されています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10777802
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19607756

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